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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2023春运高位运行：如何答好新“考卷”******

　　【贯彻党的二十大精神·推动高质量发展】

　　1月7日，一年一度的春运“大考”正式拉开大幕。不再落地检，不再隔离，不再查健康码……作为疫情防控进入新阶段后的第一个春运，今年春运备受全国人民的关注。

　　回家过年，是中国人最深层的情结；趁着春节来一场旅行，也是许多家庭一年中最重要的期待。过去三年，在“就地过年”的倡导下，许多家庭中的成员分散在各地，未能与家人在春节团聚。如今，随着防疫新政的落地，回家的温暖正在期待中升温。不论是踏上回家的归途，还是走在旅行的路上，不管目的地在何处，春运的方向就是家的方向。

　　尽享团聚 客流量显著提升

　　春运首日，在中原大地上，郑州东站的候车大厅内南来北往的乘客熙熙攘攘，候车大厅服务台上摆放着的年宵花束年味十足。

　　57岁的刘大妈一手拎着一捆山药，一手提着几包大枣和胡辣汤料，眼睛时刻关注着候车大厅屏幕上的车辆信息表，生怕错过了高铁。

　　“今年我去北京女儿家里过年，她工作比较忙，已经两年没回来了，我这次去正好给她带点家乡的特产！”刘大妈话语中洋溢着掩饰不住的兴奋，“去年高铁提速，从郑州到北京只需要2小时11分钟，现在出行也方便，以后我可以常去看女儿了！”

　　与此同时，在祖国的北方，一台从哈尔滨站始发的Y687次旅游专列正缓缓驶离站台，踏雪寻冬。据悉，这是今年春运期间开行的首趟冰雪环线旅游专列，大量来自我国华东、华南等地区的游客搭乘专列，开启冬日畅游北国风光之旅。

　　“我早就想来东北看看真正的大雪长什么样子了！但这几年由于疫情原因，一直没有出过远门。今年政策调整了，学校也放假得早，我就跟爸妈一起来这边过新年。”列车上，21岁的广州小伙王博文被窗外的雪景所吸引。据他介绍，今年寒假他要趁着这个空闲，把雪乡、雪景和滑雪统统体验一遍。

　　不论是返乡还是旅游，对于正在亲历今年春运的旅客来说，都能明显感受到客流量的显著提升。根据交通运输部初步分析研判，今年春运期间客流总量约为20.95亿人次，比去年同期增长99.5%，恢复到2019年同期的70.3%。从客流构成看，预计探亲流约占春运客流的55%，务工流约占24%，旅游和商旅出行分别约占10%。

　　同程研究院首席研究员程超功表示，与2022年同期相比，2023年春运表现出强劲的复苏势头，铁路、民航、公路的旅客发送量预计会有较大幅度增长。客流量整体走势方面，春节前的客流高峰较往年相对平滑，但探亲流与务工流在春节前5至7天内仍将出现明显的叠加效应，客流高峰时段传统返乡线路的运力仍然偏紧。

　　正因如此，为了进一步满足旅客的出行需求，交通运输部门采取了多种方式增加运力。数据显示，今年春运全国铁路最大客座能力比2019年增长11%，高峰日最高可安排开行旅客列车6107对，客座定员可以达到914万人。国铁集团客运部主任黄欣表示，铁路部门将统筹用好去年开通的新线和新站资源，以及新投用的复兴号动车组等先进装备，增强路网整体功能，提升客运能力。

　　此外，春运期间全民航日均安排客运航班11000班，中国民用航空局总飞行师万向东表示，虽然这个数字不及2019年春运，但民航局将积极引导航空公司在筑牢安全底线的前提下，支持春运期间国内航线加班，鼓励航空公司更灵活地调配运力，满足春运期间热点地区、热点航线的旅客出行需求。

　　保障有力 旅途中收获温暖

　　“这几年坐飞机都没有这么方便了，现在简直是‘畅行无阻’！”8日，在北京大兴机场的航站楼内，冉宇踏上了春节前最后一趟出差的旅途。

　　据冉宇介绍，出差是他工作中非常重要的一部分。两年来，他每次乘坐飞机前都要提前3小时来到机场，就是因为扫码、测温、报备等多种防疫措施可能会导致旅客排队，从而耗费大量时间。“现在又恢复了曾经的无纸化乘机，对旅客来说真的方便多了。”

　　良好的服务保障能够在春运中给旅客带来更多幸福感，方便、快捷的服务体验不仅可以提升出行效率，还可以让旅客在回家路上尽享愉悦的心情。

　　春运工作专班副组长、交通运输部副部长徐成光表示，今年春运，交通运输部门将加强各种运输方式信息共享和运力对接，不断提升旅客换乘效率，及时增开售票窗口、自助终端和安检通道，积极推广应用线上购票、电子客票、自助验票等服务，扩大无纸化、无接触服务范围。积极关爱帮扶老幼病残孕乘客，完善无障碍设施，提供必要的出行帮助。

　　其中，中国铁路南昌局在11个学生流主要地车站，为学生团体旅客提供预约进站、专区候车、优先检票上车服务；中国铁路呼和浩特局则在部分车站为候车旅客送上精心准备的春联和福字，向广大旅客送上祝福；北京大兴机场针对12至17岁没有家长陪同的青少年群体推出“无成人陪伴青少年服务”，弥补青少年这个无人陪伴旅客群体服务的空白；上海浦东和虹桥机场则为需要帮助的旅客提供无障碍洗手间、独立母婴室、安检无障碍通道和私密检查室等无障碍延伸服务……

　　“这几年，虽然疫情影响了很多旅客的出行，但作为经常出差的‘赶路人’，我可以真真切切感受到出行体验的一步步改善以及‘交通人’的无私付出。”冉宇说，如今出行条件越来越好，服务质量越来越高，旅客在春运中收获的幸福感自然越来越多。

　　据悉，今年春运期间，铁路部门将全国站内便捷换乘的车站由过去80个增至100个，同时在到站补票和列车补票业务环节全面实施电子化，旅客在办理补票、变更等业务时，不再收取手续费；民航部门也进一步优化航班计划编排，切实减少因航班取消和延误给旅客出行带来的不便。

　　每年春运对交通运输部门来讲都是一场“大考”，今年的“考题”可能更难。徐成光说：“全体交通人都深知做好今年春运工作的极端重要性，我们将以最大能力、最佳状态、最优服务，努力打造平安春运、健康春运、便捷春运、舒畅春运。”

　　未雨绸缪 多措并举保安全

　　不论是民航还是铁路，今年春运以来，在为旅客提供便捷服务的同时，如何在满足群众出行需求下降低疫情传播风险，成为交通运输部门需要面对的挑战。

　　早前，铁路部门已经明确，倡导旅客错峰出行，减少人员聚集，强化车站客流组织，积极推广无接触式服务，引导旅客有序分散进站候车，保持安全距离。民航局也明确要求做好疫情防控相关工作，持续做好客流引导，尽可能为旅客提供无接触式服务，并做好一线员工健康监测和重点场所清洁消毒、通风，降低旅客感染风险，让旅客安心出行。

　　“春运是人员流动规模最大、出行最为集中的时期，百姓回乡过年、探亲访友的愿望较为强烈，特别是农村地区群众返乡、探亲访友、赶集赶场等出行需求增加，新冠疫情向偏远农村地区扩散的风险明显增大。”交通运输部运输服务司相关负责人表示，旅客在出行前可多关注交通部门的出行提示，提前做好出行规划，备足随身携带的个人防护用品。

　　此外，据北京市交通管理局工作人员郅煜介绍，如今许多百姓已经“阳”过或正在“阳”，有发热、咳嗽等症状者，为了缓解症状，多数人会吃退热类药物及止咳药物。很多止咳药和感冒药中都含有引起眩晕和嗜睡的成分，服用后会出现嗜睡、头晕、反应迟钝甚至视觉模糊等副作用。

　　“如果春运期间需要驾车出行，服药后所出现的眩晕或幻觉会使人难以集中精神，势必影响驾车安全，很容易酿成祸患。”郅煜表示，如今药物种类繁多，每个人遇到的副作用不尽相同，建议服药前仔细查阅说明书，如服药后出现身体不适或上述不良反应时，应待好转后再驾驶或使用其他交通工具。

　　郅煜还指出，部分“阳康”后的驾驶员可能会有胸闷、气短、头晕等情况。如遇这些情况，要注意补充水分，及时休息，不疲劳驾车，开窗通风。

　　对于选择铁路或民航出行的旅客来说，今年春运则要提前规划好行程时间，避免在候车室、候机室等人员密集场所长时间停留。专家表示，在候车、候机时，需全程佩戴一次性医用口罩及以上级别口罩。在旅途中，还要尽量减少在交通工具上的用餐或饮水次数，打喷嚏时用手肘或纸巾遮掩，减少病毒散播风险。

　　另外，现在许多人有随身携带酒精消毒喷剂的习惯，但不论是乘坐火车还是飞机，酒精均属于违禁物品，旅客不仅不能随身携带，而且不能托运。旅客在旅途中如有消毒需求，可以随身携带处于完整包装下的消毒湿巾、棉片，但限于个人自用的合理数量。

　　“运输安全历来是春运工作的重中之重，相信在大家的携手努力下，今年春节一定是一个安乐祥和的幸福年！”交通运输部运输服务司相关负责人说。

　　(本报记者 訾谦)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）